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帕金森病的希望:對α-突觸核蛋白聚集抑制劑的研究突破
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帕金森病的希望:對α-突觸核蛋白聚集抑制劑的研究突破

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国际娱乐中心城平台 www.ujrri.icu   Jody Mason博士在美國JBC上發表文章,驗證了構建抗α-Syn聚集肽抑制劑的方法,而且為潛在的藥物候選分子提供了一種很有前途的肽序列。梅森博士評論道:“使用CEM公司的Liberty Blue做多肽合成實驗,它能夠快速合成研究所需的多肽,節省了我們大量的成本和時間,我們也愿意嘗試更多的研究,面對更多的風險和挑戰。Liberty Blue是我們實驗室的一個很好的補充,我強烈建議其他研究人員使用這個系統?!?/span>

  帕金森病是神經系統的一種漸進性疾病,約占所有癡呆癥的15%。多見于老年人,據國內權威機構統計,我國65歲以上人群患病率大約是1.7%,并隨年齡增長而升高,據推算,目前國內帕金森病患者已經超過220萬。

  目前的醫學水平對這一病理改變的準確病因仍不清楚,也沒有一個明確的診斷方法(主要依靠病史、臨床癥狀及體征),目前藥物治療是最主要的治療手段,手術治療是藥物治療的一種有效補充。應用的治療手段雖然不能阻止病情的進展,也無法治愈疾病,但能改善癥狀,有效的提高患者的生活質量。

  對于這個“老大難”,各大藥廠使出渾身解數,近幾年,上市了幾款帕金森新藥,像奧匹卡朋(Opicapone)、GOCOVRI (緩釋金剛烷胺)等,但對于這個漸進性的疑難病來說,仍未突破既往的作用靶點。迫于研發難度和資金壓力,全球最大制藥公司輝瑞在2018年年初宣布,將放棄研發治療阿茨海默癥和帕金森癥的新藥,裁撤時間科學研究和早期發展項目約300個相關職位,足可見研發帕金森類藥物的困難程度。

  帕金森的病理特征是蛋白質團簇的形成,這些蛋白質稱為路易體。 α-Syn(一種突觸前神經元蛋白質)作為路易體的主要成分,與帕金森病有密不可分的聯系,因此引起了科學界極大的興趣。 目前的研究表明,α-Syn通過中間可溶的寡聚構象(稱為原纖維)來幫助路易體。 而這些原纖維在神經元包涵體中沉積,然后通過影響細胞內靶標和突觸功能而導致細胞死亡。

  之前的研究已經證明,α-Syn的71-82區域負責整個140 mer蛋白的聚集。但是梅森博士的小組指出,早發性帕金森病相關的突變是在該蛋白質的另一個片段中發現的。在觀察到大多數突變后,發現該突變位于或非常接近46-53區域,他們選擇根據這個肽段檢測一個10聚體,具體而言,他們創建了45-54序列的209952個成員庫,其中包括已知的突變,以及如圖1所示的一系列可選的殘基選擇。然后用多路復用的細胞內蛋白片段互補分析法(PCA)篩選該多肽庫。在此基礎上,從文庫中篩選出約200個候選基因。隨后,在序列選擇生長條件下進行了基于競爭的主成分分析,闡明了生長速率的差異。競爭主成分分析從最初發現的200個α-Syn結合劑中獲得了一個最有前途的序列,可以通過測序來確定。

圖1. α-Syn(TOP)的45-54原生型序列被用來建立一個209952個成員肽庫。

包括與早發帕金森病相關的殘基位置和選項(下劃線和粗體表示部分)。

圖2. 左邊顯示的是α-Syn蛋白形成的毒性淀粉樣纖維的原子力顯微鏡圖像。這些都是在帕金森病患者的大腦中發現的。右邊是與新衍生肽混合的同一蛋白質。多肽結合在α-Syn蛋白中的粘性部分,幾乎完全阻止了纖維的形成。

  從競爭的PCA循環中鑒定的前導肽候選物能夠與疾病相關的原生型α-Syn結合并降低淀粉樣蛋白的形成超過90%。梅森博士然后利用固相多肽合成技術原生型45-54,α-Syn肽(作為對照)和PCA衍生肽候選物,研究其對140聚體原生型α-Syn結合的影響。從PCA研究中得到的肽能夠防止原生型α-Syn在1:1化學計量下聚集,與原子力顯微鏡(圖2)和THT染料結合試驗一起證實,圓二色性實驗證實幾乎完全預防了多肽的β折疊二級結構。正如預期的選擇方法,抑制劑也導致與α-Syn聚集相關的毒性大幅度降低。因此,該研究不僅驗證了構建抗α-Syn聚集肽抑制劑的方法,而且為潛在的藥物候選分子提供了一種很有前途的肽序列。

  梅森博士在2013年底開始使用CEM的?Liberty Blue?多肽合成儀。該系統使他能夠快速合成研究所需的多肽。相較于之前購買多肽,現在能夠節省大量的成本和時間,這對他的工作來說是非常有價值的。另一個好處,梅森博士不再關心是否有足夠的肽材料用于實驗問題,因為現在他可以快速有效地制造更多的肽。梅森博士評論道:“自從有了Liberty Blue,我們愿意嘗試更多的研究,并能面對更多的風險挑戰。Liberty Blue是我們實驗室的一個很好的補充,我強烈建議其他研究人員使用這個系統?!?/span>

  Jody Mason博士發表的文章:

  Intracellular Screening of a Peptide Library to Derive a Potent Peptide Inhibitor of a-Synuclein Aggregation

  Journal of Biological Chemistry, 2015, 290 (12), 7426–7435

  DOI: 10.1074/jbc.M114.620484

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